portur.top

  

Bästa artiklarna:

  
Main / Vad är dibensotiazepinderivat

Vad är dibensotiazepinderivat

Denna ansökan är en fortsättningstillämpning av U. Föreliggande uppfinning avser metoder för behandling av bipolära störningar, humörsjukdomar, ångestsyndrom och schizofreni och andra psykotiska störningar, och föreningar lämpliga för användning vid sådana behandlingar, farmaceutiskt godtagbara salter därav, farmaceutiska kompositioner innefattande sådana föreningar, förfaranden för framställning av sådana föreningar och förläkemedel därav. Ett antal läkemedel har godkänts för behandling av bipolär sjukdom och schizofreni.

Andra föreningar har använts för klinisk behandling av allvarlig depressiv sjukdom, t.ex. Förbättring av terapin är emellertid fortfarande önskvärd när det gäller att uppnå bättre remissionsnivåer, effektivare behandling av depression och en förbättrad bieffektprofil e.

I nästan 50 år, sedan början av 1960-talet, har vetenskapliga och kliniska forskare försökt förstå farmakologin hos tricykliska neuroleptiska föreningar. Många amerikanska och utländska patent och vetenskapliga publikationer har beskrivit hundratals olika tricykliska föreningar med varierande antipsykotiska och antidepressiva egenskaper. På 1960-talet beskrev CH422793, ett schweiziskt patent som lämnades in 1961, och NL293210 en holländsk patentansökan som lämnades in 1963, tricykliska föreningar.

Nästan fyrtio år senare publicerades en vetenskaplig artikel 2001 Behavioral Approach to Nondyskinetic Antagonists: Identification of Seroquel, J.

Ännu mer nyligen i början av 2009, U. Trots att de har ett brett spektrum av farmakologisk aktivitet uppvisar nuvarande bipolära läkemedel och schizofreniläkemedel varierande effekt- och biverkningsprofiler. Även om vissa nuvarande läkemedel har akut effekt är remission fortfarande låga. Dessutom är verkningsmekanismen för atypiska antipsykotika inte väl förstådd, till exempel anger etiketten för Seroquel :.

Trots att många tricykliska föreningar som har antipsykotisk och antidepressiv aktivitet har beskrivits och använts vid terapi, söks således fortfarande förbättrade sätt att behandla schizofreni och bipolär sjukdom. Särskilt önskas effektiv behandling av den depressiva fasen av bipolär sjukdom, och det eftersträvas fortfarande, liksom behandling av den maniska fasen, humörstabilisering och underhåll för patienter med bipolär sjukdom.

Vi överväger en ny målprodukteffektivitetsprofil som överensstämmer med de förmodade verkningsmekanismerna för quetiapin vid bipolär sjukdom i. Vidare kan förbättrad säkerhet uppnås genom att ha mindre interaktion med andra mål e. Ett terapeutiskt medel med en sådan profil förväntas ge fördelar för behandlingen av den depressiva fasen av bipolär sjukdom, att ha potential för humörsstabilisering och upprätthållande av patienter med bipolär sjukdom med potential för lindring av mani i samband med bipolära tillstånd.

I en aspekt är det sålunda önskvärt att erhålla åtminstone ett av följande attribut: I en särskild aspekt är det önskvärt att erhålla minst ett av följande in vitro-attribut: I en annan aspekt är det önskvärt att identifiera en förening med potent hämning av noradrenalintransportören NET, måttlig D2-receptorantagonism och minskad affinitet vid sekundära mål e.

Vi har identifierat och beskriver häri en förening, 2-fluoro-11-piperazin-1-yl-dibenso [b, f] [1,4] tiazepin, som inte har beskrivits tidigare, med de önskvärda egenskaperna som beskrivits ovan. En farmakologiskt aktiv förening 2-fluoro-11-piperazin-1-yl-dibenso [b, f] [1,4] tiazepin, farmaceutiskt godtagbara salter därav, proläkemedel därav, kompositioner innehållande föreningen, en prodrug eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav och förfaranden för behandling av bipolär sjukdom och schizofreni med föreningen, en prodrug eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav beskrivs häri.

Häri tillhandahålls också minst en komposition innefattande en förening med formel I, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. I vissa utföringsformer innefattar kompositionerna en farmaceutiskt godtagbar bärare, utspädningsmedel eller hjälpämne. Vidare tillhandahålls häri metoder för behandling av psykiatriska störningar innefattande administrering till ett däggdjur av en terapeutiskt effektiv mängd av en förening med formel I eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

Speciellt tillhandahålls häri metoder för behandling av psykiatriska störningar innefattande administrering till ett däggdjur av en terapeutiskt effektiv mängd av en förening med formel II. Ytterligare tillhandahålls häri metoder för behandling av bipolär sjukdom, humörsjukdomar, schizofreni och andra psykotiska störningar eller ångestsjukdomar, innefattande administrering till en patient av en terapeutiskt effektiv mängd av en förening med formel I eller formel II, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

Särskilt tillhandahålls häri metoder för behandling av bipolär sjukdom, en sinnesstörning, schizofreni och andra psykotiska störningar eller ångestsyndrom, innefattande administrering till en patient av en terapeutiskt effektiv mängd av en förening med formel II, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

Ännu ytterligare tillhandahålls häri förfaranden för framställning av föreningar med formel I eller formel II och farmaceutiskt godtagbara salter därav; mellanprodukter användbara för framställning av sådana föreningar och förfaranden för framställning och användning av sådana mellanprodukter.

Föreningarna som beskrivs häri kan framställas genom processer som beskrivs häri av fackmannen inom organisk syntes. Föreningarna kan syntetiseras med användning av de metoder som beskrivs häri, med användning av syntetiska metoder som är kända inom tekniken för syntetisk organisk kemi, eller variationer därav, såsom uppskattas av fackmannen.

Utgångsmaterialen och föregångarna som används i de processer som beskrivs häri är antingen kommersiellt tillgängliga eller framställs lätt genom etablerade organiska syntesmetoder eller såsom beskrivs häri.

Det kommer att inses av fackmannen inom organisk syntes att den funktionalitet som finns på olika delar av molekylen måste vara kompatibel med de föreslagna reagensen och reaktionerna. Sådana begränsningar av substituenterna som är kompatibla med reaktionsbetingelserna kommer att vara uppenbara för fackmannen och alternativa metoder bör sedan användas. Till exempel kan koppling av aminföreningen 2-fluoro-11-piperazin-1-yl-dibenso [b, f] [1,4] tiazepin 1-1 till en syraförening 1-2 vari Xi är OH kan genomföras med en konventionell amidbindningsbildningsmetod såsom användning av ett kopplingsreagens.

Olika lämpliga kopplingsreagens kan användas för att underlätta kopplingsreaktionen av amidbindningsbildning. Fackmannen kommer lätt att känna igen sådana kopplingsreagens. Kopplingsreaktionen kan utföras i ett lämpligt organiskt lösningsmedel.

Några lämpliga organiska lösningsmedel inkluderar polära organiska lösningsmedel, såsom en alkohol såsom metanol, etanol eller isopropanol, eller tetrahydrofuran THF. Några lämpliga organiska lösningsmedel inkluderar aprotiska lösningsmedel.

Kopplingsreaktionen kan utföras i närvaro av en lämplig bas och vid en lämplig temperatur under en tillräcklig tid för att ge amidföreningen 1-3. Lämpliga baser innefattar organiska baser såsom tertiära aminer e. I vissa utföringsformer upphettas reaktionsblandningen till en förhöjd temperatur i.

Syraderivatet kan vidare reagera med 2-fluoro-11-piperazin-1-yl-dibenso [b, f] [1,4] tiazepin 1-1 för att bilda amiden 1-3 under lämpliga betingelser såsom i närvaro av en lämplig bas e. Såsom visas i schema 2 kan en karbamatförening enligt föreliggande uppfinning formel 2-3 syntetiseras genom att reagera föreningen enligt exempel 1 häri, 2-1 med ett kloroformiat 2-2 vari Ri kan vara alkyl, arylalkyl och liknande . Reaktionen enligt schema 2 kan utföras i ett lämpligt organiskt lösningsmedel såsom ett polärt aprotiskt organiskt lösningsmedel e.

Såsom visas i schema 3 kan en karbamatförening enligt föreliggande uppfinning formel 3-5 syntetiseras via 4-nitrofenylkarbonat-mellanprodukt 3-3.

Mellanprodukten 3-3 kan reageras med 2-fluoro-11-piperazin-1-yl-dibenso [b, f] [1,4] tiazepin 3-4 i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, såsom ett polärt aprotiskt organiskt lösningsmedel e.

Såsom visas i schema 4 kan en karbamatförening enligt föreliggande uppfinning formel 4-4 syntetiseras genom omsättning av en förening enligt exempel 1 häri, 4-1 med en kloroformiat 4-2 eller en 4-nitrofenylkarbonatförening 4-3 vari R 2 kan vara H, metyl och liknande; och R3 kan vara alkyl e. Reaktionerna kan utföras under liknande förhållanden som de som beskrivs i schema 2 och 3.

Kloroformiat 4-2 kan framställas av fackmannen på området med användning av metoder som liknar den som rapporterats av Folkmann et al. Nitrofenylkarbonaterna 4-3 kan framställas av fackmannen på området genom att använda metoder som liknar den som rapporterats av Alexander och medarbetare i J. Var och en av referenserna införlivas häri i sin helhet. Som visas i schema 5, med användning av en liknande metod som de som rapporterats av Lin et al. På liknande sätt kan föreningen med formeln 5-5 framställas från en förening enligt exempel 1, 5-1 och en förening med formeln 5-4 vari Xi är en lämnande grupp såsom jod, brom, klor eller 4-nitrofenylkarbonat i närvaro av koldioxid och en lämplig bas såsom cesiumkarbonat.

Såsom visas i schema 6 kan en enaminförening enligt föreliggande uppfinning formel 6-3 syntetiseras genom att reagera 2-fluor-11-piperazin-1-yl-dibenso [b, f] [1,4] tiazepin 6-1 med en keton eller aldehyd 6-2 vari Ri kan vara H, alkyl och liknande; och R2 kan vara H, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl och liknande. Reaktionen kan utföras under ett lämpligt tillstånd såsom i närvaro av en katalysator såsom p-toluensulfonsyra och med användning av en Dean-Stark-fälla för att avlägsna det alstrade vattnet och i ett lämpligt organiskt lösningsmedel såsom bensen eller toluen.

En ny enaminförening enligt föreliggande uppfinning formel 6-5 kan syntetiseras genom att reagera 2-fluoro-11-piperazin-1-yl-dibenso [b, f] [1,4] tiazepin 6-1 med en alkynon 6-4 vari R4 kan vara alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl och liknande under ett lämpligt tillstånd såsom återflöde i ett lämpligt organiskt lösningsmedel såsom etylacetat. Såsom visas i schema 7 kan en ny förening av Mannich-bastyp enligt föreliggande uppfinning formel 7-4 framställas genom att reagera en förening enligt exempel 1 häri, 7-1 med en aldehyd 7-2, vari Ri kan vara H, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl och liknande och en nukleofil såsom en amid 7-3, vari R2 kan vara alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl och liknande under lämpliga betingelser såsom återflöde.

Exempelvis kan 2-fluoro-11-piperazin-1-yl-dibenso [b, f] [1,4] tiazepin, vattenlösning av formaldehyd och en amid 7-3 upphettas till återflöde i ett alkohollösningsmedel såsom etanol för att bilda en förening med formeln 7-4, vari Ri är H. Det bör noteras att i alla de scheman som beskrivs häri, om det finns funktionella reaktiva grupper närvarande på en substituentgrupp såsom Ri, R2, R3, etc. exempel kan en CN-grupp hydrolyseras för att ge en amidgrupp; en karboxylsyra kan omvandlas till en amid; en karboxylsyra kan omvandlas till en ester, som i sin tur kan reduceras till en alkohol, som i sin tur kan modifieras ytterligare.

I ett annat exempel kan en OH-grupp omvandlas till en annan lämnande grupp såsom mesylat, vilket i sin tur är lämpligt för nukleofil substitution, såsom genom CN. En fackman inom området kommer att känna igen ytterligare sådana modifieringar. Således kan en förening med formel I med en substituent som innehåller en funktionell grupp omvandlas till en annan förening med formel I med en annan substituentgrupp.

Definitionerna i denna ansökan är avsedda att klargöra termer som används i hela denna ansökan. En mängd olika föreningar enligt föreliggande uppfinning kan existera i speciella stereoisomera former. Föreliggande uppfinning tar hänsyn till alla sådana föreningar, inklusive cis- och trans-isomerer, R- och S-enantiomerer, diastereomerer, D-isomerer, L-isomerer, de racemiska blandningarna därav och andra blandningar därav, som täckta inom ramen enligt denna uppfinning.

Ytterligare asymmetriska kolatomer kan vara närvarande i en substituent såsom en alkylgrupp. Alla sådana isomerer, liksom blandningar därav, är avsedda att inkluderas i denna uppfinning. Föreningarna häri beskrivna kan ha asymmetriska centra. Föreningar enligt föreliggande uppfinning innehållande en asymmetriskt substituerad atom kan isoleras i optiskt aktiva eller racemiska former. Det är välkänt inom tekniken hur man framställer optiskt aktiva former, såsom genom upplösning av racemiska former eller genom syntes från optiskt aktiva utgångsmaterial.

Vid behov kan separering av det racemiska materialet uppnås med kända metoder. De optiskt aktiva formerna av föreningen enligt uppfinningen kan exempelvis framställas genom kiral kromatografisk separation av ett racemat, genom syntes från optiskt aktiva utgångsmaterial eller genom asymmetrisk syntes baserat på de nedan beskrivna förfarandena. Där föreningarna innehåller kirala centra, ligger alla individuella optiska former såsom enantiomerer, epimerer och diastereoisomerer, såväl som racemiska blandningar av föreningarna inom ramen för uppfinningen.

Optiska isomerer kan erhållas i ren form genom standardförfaranden som är kända för fackmannen och inkluderar, men är inte begränsade till, diastereomer saltbildning, kinetisk upplösning och asymmetrisk syntes. Se till exempel Jacques et al. Tabeller för lösningsmedel och optiska lösningar s. Eliel, Ed. Det är också underförstått att denna uppfinning omfattar alla möjliga regioisomerer och blandningar därav, vilka kan erhållas i ren form genom standardavskiljningsförfaranden som är kända för fackmannen och innefattar, men är inte begränsade till, kolonnkromatografi, tunnskikt kromatografi och högpresterande vätskekromatografi.

Det inses också att vissa föreningar enligt föreliggande uppfinning kan existera som geometriska isomerer, till exempel E- och Z-isomerer av alkener. En förening enligt föreliggande uppfinning, 2-fluoro-11-piperazin-1-yl-dibenso [b, f] [1,4] tiazepin, kan i teorin existera i E- eller Z-former, emellertid E -2-fluoro-11 -piperazin-1-yl-dibenso [b, f] [1,4] tiazepin har varit den observerade formen.

Uppfinningen innefattar ändå vilken geometrisk isomer som helst av en förening enligt uppfinningen. Ringstrukturer innehållande 5, 6, 7 och 8 kolatomer skulle vara aromatiska grupper med en ring, till exempel fenyl.

Den aromatiska ringen kan vara substituerad vid en eller flera ringpositioner med sådana substituenter som beskrivits ovan. Termerna orto, meta och para gäller 1,2-, 1,3- och 1,4-disubstituerade bensener. Exempelvis är namnen 1,2-dimetylbensen och ortodimetylbensen synonyma. Exempel på alkyl inkluderar, men är inte begränsade till, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl och hexyl eller någon delmängd därav.

Exempel på alkoxi innefattar, men är inte begränsade till, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, cyklopropylmetoxi, allyloxi och propargyloxi eller någon delmängd därav. Exempelvis innefattar farmaceutiskt godtagbara salter de som härrör från mineralsyror såsom, till exempel: Farmaceutiskt godtagbara salter kan också utvecklas med organiska syror inkluderande alifatiska mono-dikarboxylater och aromatiska syror.

Andra farmaceutiskt godtagbara salter inkluderar, men är inte begränsade till, hydroklorid, sulfat, pyrosulfat, bisulfat, bisulfit, nitrat, fosfat, ättiksyra, glykolsyra, mjölksyra, pyruvsyra, malonsyra, bärnstenssyra, glutarsyra, fumarsyra, äppelsyra, vinsyra, citronsyra, askorbinsyra, maleinsyra, hydroxymaleinsyra, bensoesyra, hydroxibensoesyra, fenylättiksyra, kanelsyra, salicylsyra, 2-fenoxibensoesyra, p-toluensulfonsyra och andra sulfonsyror såsom metansulfonsyra och 2-hydroxietansulfonsyra.

Föreningar kan finnas i ett antal tautomera former och hänvisningar till föreningar inkluderar alla sådana former. För att undvika tvivel, där en förening kan finnas i en av flera tautomera former och endast en specifikt beskrivs eller visas, omfattas alla andra ändå av omfattningen av denna uppfinning. Föreningar enligt uppfinningen kan innefatta hydrater och solvat. Det kommer också att förstås att vissa föreningar enligt föreliggande uppfinning kan existera i solvatiserade, t ex hydratiserade såväl som osolvatiserade former.

(с) 2019 portur.top